Les Méthodes

La recherche de solutions thérapeutiques aux maladies génétiques

Les gènes codent pour des protéines. Lorsque le gène est modifié la protéine l’est aussi. Cette mutation peut être pathogène. Par exemple, dans le cas des Atrophies Optiques Dominantes (AOD) c’est le gène OPA1 muté qui code une protéine modifiée qui occasionne le dysfonctionnement des mitochondries à l’origine des troubles visuels.

Maladies génétiques monogéniques et multifactorielles
On distingue deux sortes de maladies génétiques : les maladies monogéniques et les maladies multifactorielles. Les maladies monogéniques sont dues à la mutation d’un seul gène. On estime aujourd’hui qu’il en existe près de 6000, près d’un enfant sur 100 naît avec une maladie génétique inscrite dans son génome. La maladie de KJER est liée à la mutation d’un seul gène.
Les maladies multifactorielles sont plus complexes, mais beaucoup plus répandues : elles sont dues à l’association de plusieurs gènes et à des facteurs environnementaux.

Thérapie génique
Dans le traitement des maladies monogéniques, la thérapie génique consiste, le plus souvent, à remplacer un gène déficient par un gène sain. Cela suppose plusieurs étapes : repérer la mutation défectueuse, cloner des gènes de remplacement jouant le rôle d’ « ADN-médicament », obtenir une expression stable de ces gènes dans les cellules. Pour placer le gène-médicament, on utilise des vecteurs capables de pénétrer les cellules. Ces vecteurs sont, en général, des virus dont on a désarmé le potentiel infectieux, comme les rétrovirus ou les adénovirus.

Thérapie pharmaco-génique
La grande majorité des molécules médicament ont pour cible les protéines. L’idée de la pharmaco-génétique est de concevoir des molécules qui agissent sur une protéine en exerçant leur effet sur le gène qui contrôle l’expression de cette protéine. Pour trouver les molécules efficaces on procède à un criblage pharmacologique. Il s’agit d’une méthode d’investigation permettant d’effectuer un tri (en anglais, screening) parmi des molécules. On étudie leurs effets sur le développement de cellules pathologiques. On obtient à terme des lots de molécules candidates pour le traitement de chaque maladie.
Actuellement, le criblage à haut-débit permet de confronter plusieurs milliers de molécules potentiellement thérapeutiques à un modèle biologique pertinent d’une maladie génétique. La découverte de nouvelles molécules s’en trouve optimisée du fait du très grand nombre de tests réalisés.

Résultats
Le premier succès des thérapies géniques fut obtenu dans le traitement des enfants-bulles atteints d’immunodéficience sévère en 2000. Cependant, quatre de ces patients sur la vingtaine d’enfants traités décédèrent d’effets secondaires graves. En 2010, 11 ans après, sept enfants pris en charge en France allaient bien et menaient une vie normale. Depuis cette date, les progrès ont été exponentiels. Le nombre d’essais sur l’homme augmente régulièrement preuve de la maturité de la recherche. En 2012, l’Association Française contre les Myopathies (AFM) a soutenu 36 essais sur l’homme, certains de phase 3 pour des maladies diverses. Des essais cliniques de phase III pour tester des molécules à visée thérapeutique sont en cours dans certaines maladies mitochondriales comme dans l’ataxie de Friedreich (une maladie neurodégénérative). Dans le domaine de la vision, on retiendra l’essai de phase 1 en cours (2012) sur la Neuropathie Optique de Leber (Dr Corral-Debrinski, INSERM-UPMC 592).

Les Atrophies Optiques Dominantes
Un grand pas a été fait quand le gène de la maladie de KJER  a été identifié en 2000. Depuis, on sait que les mutations du gène OPA1 entrainent une dégénérescence des cellules nerveuses de l’œil (Atrophie Optique Dominante). Un autre gène appelé OPA3 a été identifié qui entraine une perte de qualité de la vision avec une cataracte associée. Aujourd’hui, en 2013, 282 mutations du gènes OPA1 ont été découvertes dont 241 sont potentiellement pathologiques.
La piste pharmacologique est actuellement privilégiée. L’idébénone, un antioxydant a été testé avec un succès relatif sur des patients atteints d’AOD par une équipe italienne (Barboni, Brain 2013). D’autres molécules similaires sont à l’étude.
Cependant, deux aspects de la maladie restent à élucider : il faut identifier le mécanisme qui est précisément affecté dans l’AOD et il faut comprendre pourquoi ce sont les cellules ganglionnaires de la rétine qui sont principalement concernées par la mutation. La réponse à ces deux questions devrait faciliter la conception d’un futur traitement.

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Dernière modification de cette page par Editeur KJER France, le 18 août 2013