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Article KJER France 30 mai 2020
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Caractéristiques des AOD Méthodes Centres de Recherche
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Caractéristiques des AOD
Les AOD sont des maladies mitochondriales. Les Atrophies Optiques Dominantes (AOD) sont causées par une mutation du génome contenu dans le noyau des cellules. Les gènes codent pour des protéines. Lorsque le gène est modifié la protéine l’est aussi. Dans le cas des AOD c’est le gène OPA1 muté qui code une protéine modifiée qui occasionne le dysfonctionnement des mitochondries à l’origine des troubles visuels.
Les AOD sont des maladies monogéniques On distingue deux sortes de maladies génétiques : les maladies monogéniques et les maladies multifactorielles. Les maladies monogéniques sont dues à la mutation d’un seul gène. Les maladies multifactorielles sont plus complexes, mais beaucoup plus répandues : elles sont dues à l’association de plusieurs gènes et à des facteurs environnementaux.
Les AOD sont des maladies à transmission dominante.
Les AOD sont des neuropathies
Méthodes de recherche
Thérapie génique
Dans le traitement des maladies monogéniques, la thérapie génique consiste, le plus souvent, à remplacer un gène déficient par un gène sain. Cela suppose plusieurs étapes: repérer la mutation défectueuse, cloner des gènes de remplacement jouant le rôle d’ « ADN-médicament », obtenir une expression stable de ces gènes dans les cellules. Pour placer le gène-médicament, on utilise des vecteurs capables de pénétrer les cellules. Ces vecteurs sont, en général, des virus dont on a désarmé le potentiel infectieux, comme les rétrovirus ou les adénovirus.
Thérapie pharmaco-génique
L’idée de la pharmaco-génétique est de concevoir des molécules qui agissent sur une protéine en exerçant leur effet sur le gène qui contrôle l’expression de cette protéine. Pour trouver les molécules efficaces on procède à un criblage pharmacologique. Il s’agit d’une méthode d’investigation permettant d’effectuer un tri (en anglais, screening) parmi des molécules. On étudie leurs effets sur le développement de cellules pathologiques. On obtient à terme des lots de molécules candidates pour le traitement de chaque maladie.
Actuellement, le criblage à haut-débit permet de confronter plusieurs milliers de molécules potentiellement thérapeutiques à un modèle biologique pertinent d’une maladie génétique. La découverte de nouvelles molécules s’en trouve optimisée du fait du très grand nombre de tests réalisés.
Centres de recherche
La France est bien placée dans la recherche sur les Atrophies Optiques Dominantes (AOD). Il nous revient notamment la découverte du gène OPA1 en 2000 par une équipe de l’INSERM de Montpellier (Delettre, 2000) simultanément avec une équipe britannique (Alexander, 2000), celle du gène OPA3 responsable, notamment, d’une AOD associée à une cataracte par une équipe de l’INSERM d’Angers (Reynier, 2004). Le professeur Reynier poursuit des recherches dans le domaine particulier de la métabolomique. Les études du métabolomes de patients AOD aboutit en 2020 à une étude clinique (sur l’humain).
Les laboratoires français travaillant sur les Atrophies Optiques Dominantes
Angers
INSERM U1083, CNRS 6214
Laboratoire de Biologie Neuromusculaire et Mitochondriale Intégrée (BNMI)
- Thème1 : « Dynamique et Bioénergétique Mitochondriales »
Responsable : Pr Pascal Reynier - Thème 2 : « Recherche Translationnelle Mitochondriale et Maladies Mitochondriales »
Responsable : Pr Dominique Bonneau - Thème 3 : « Génétique et Thérapeutique Mitochondriale »
Responsable : Pr Vincent Procaccio
Montpellier
INSERM U1051
Institut des Neurosciences
«Génétique et thérapie des cécités rétiniennes et du nerf optique» Dr Agnès Muller
Un grand pas a été fait quand le gène de la maladie de KJER a été identifié en 2000. Depuis, on sait que les mutations du gène OPA1 entrainent une dégénérescence des cellules nerveuses de l’œil (Atrophie Optique Dominante). Un autre gène appelé OPA3 a été identifié qui entraine une perte de qualité de la vision avec une cataracte associée. Aujourd’hui, en 2018, 414 mutations du gènes OPA1 ont été découvertes dont 358 sont potentiellement pathologiques.
La piste pharmacologique est actuellement privilégiée. Un composant de la vitamine B3 fait l’objet de tests sur des patient volontaires afin de s’assurer de sa non toxicité sur les patients atteints d’AOD, mais également pour évaluer son efficacité pour retarder la progression de la maladie et en atténuer les symptômes.
Cependant, deux aspects de la maladie restent à élucider : il faut identifier le mécanisme qui est précisément affecté dans l’AOD et il faut comprendre pourquoi ce sont les cellules ganglionnaires de la rétine qui sont principalement concernées par la mutation. La réponse à ces deux questions devrait faciliter la conception d’un futur traitement.
Projets de recherche
Projet nicotinamide : Le Pr Pascal Reynier, le Dr Guy Lenaers (Angers)ont initiés un projet de recherche qui doit débuter en septembre 2020. Il s’agit de tester l’effet de la nicotinamide sur les patients AOD. Durée de la recherche 3 ans maximum.
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KJER France met à jour chaque semaine, la liste des publications de la communauté scientifiques mondiale concernant les Atrophies Optiques Dominantes de l’année en cours.
Ces texte sont en anglais.
Nous publions des résumés ou des traductions en français pour des contributions les plus pertinentes autant que le copyright le permet.
L’ensemble des publications depuis 2013 sont compilées par années.
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Base de Données OPA1
Cette base de données spécifique du locus OPA1 a été créée par l’Université d’Angers/CNRS 6214/INSERM 1083. Elle permet d’enregistrer de façon anonyme la description clinique et moléculaire détaillée d’un patient, à laquelle seront rattachés un ou plusieurs variants. La description clinique est standardisée grâce à un formulaire web, comprenant 31 items cliniques/paracliniques dont 26 items ophtalmologiques.
Les données cliniques ophtalmologiques recueillies regroupent l’acuité visuelle, le fond d’œil, l’atteinte du nerf optique et le handicap visuel. Les autres informations concernent les modes de vie et les éventuelles atteintes neurologiques ou auditives associées.
Cette base de donnée OPA1 vise une description exhaustive des mutations génétiques et des manifestations cliniques de l’AOD, afin d’affiner les corrélations génotypes-phénotypes dans les AOD.
La gestion et la mise à jour sont assurées par Marc Ferré, Dr Bio-informatique, Université d’Angers/CNRS 6214/INSERM 1083.
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Une organisation médicale nationale pour les maladies rares
La loi
La loi n° 2005-102 du 11 février 2005 pour l’égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées a entrainé des modifications radicales de la prise en charge des personnes atteintes de maladies rares.
Un premier Plan National Maladies Rares (PNMR1) a permis de structurer l’organisation de l’offre de soins pour les maladies rares et d’améliorer sa lisibilité pour les patients, les différents acteurs et les structures impliquées dans cette prise en charge.
Les centres de références
Un centre de référence est identifié pour une (ou un groupe de) maladie(s) rare(s) au niveau national.
Actuellement, au nombre de 132 en France et instaurés pour cinq ans dans le cadre d’un plan national, les centres de référence réunissent un ensemble de compétences pluridisciplinaires hospitalières organisées autour d’équipes médicales hautement spécialisées. Labellisés par le ministère de la Santé, ils assurent un rôle d’expertise et de recours. Ils doivent assurer au malade et à ses proches une prise en charge globale et cohérente, améliorer la prise en charge de proximité en lien avec les établissements et professionnels de santé, participer à l’amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles, développer les outils de coordination entre les différentes structures et acteurs s’intéressant à la même pathologie, apporter aux autorités administratives les connaissances nécessaires pour évaluer et piloter la politique sanitaire dans le domaine des maladies rares et être les interlocuteurs des associations de malade.
Il y a quatre centres indiqués pour les Atrophies Optiques Dominantes.
Les centres de compétence
Le dispositif des centres de référence a été complété en 2008 par celui des centres de compétences qui ont une vocation régionale. Ces centres de compétences ont vocation à assurer la prise en charge et le suivi des patients, à proximité de leur domicile, et à participer à l’ensemble des missions des centres de référence. Ils travaillent dans le cadre d’un travail en réseau, permettant ainsi de compléter le maillage territorial.
- Les personnes atteintes d’une maladie rare doivent absolument consulter un centre de référence : c’est la garantie d’être suivi et conseillé au mieux.
>>> Liste des Centres de Référence
>>> Liens et complément
Dernière modification par Editeur KJER France, le 13/08/2013
Lieux de consultation spécialisée dans les AOD
En cas de diagnostic d’AOD, il est indispensable de prendre rendez-vous dans le centre de référence le plus proche de chez vous. Vous trouverez ci-dessous, présentés par ordre alphabétique des villes, les coordonnées des 4 Centres de Référence spécialisés dans les AOD.
CHU Angers
Centre National de Référence Neurogénétique
Pr BONNEAU, VERNY
4 rue Larrey
49933 Angers cedex 9
02 41 35 46 13
site : www.neurologie-genetique-chu-angers.fr
mail : voir le site
CHU Montpellier
Centre de Référence des Affections Sensorielles d’Origine Génétique
Dr Isabelle MEUNIER
Hôpital Gui de Chauliac
Département d’ophtalmologie
80, avenue Augustin Fliche
35295 Montpellier cedex 5
04 67 33 02 78
site : www.chu-montpellier.fr
mail :
CHU Paris-Necker
Centre de Référence Maladies Rares Ophtalmologie
Pr DUFIER
Service d’ophtalmologie
149 rue de Sèvres
75743 Paris cedex 15
01 42 19 27 02
site : www.hopital-necker.fr
mail : mro.phta@nck.aphp.fr
CHU Strasbourg
Centre de Référence des Affections Ophtalmologiques d’Origine Génétique
Pr Hélène DOLLFUS
| Site Strasbourg 1 | Site Strasbourg 2 |
| Hôpital Civil Clinique Ophtalmologique 1, place de l’hôpital Boîte Postale 426 67091 Strasbourg cedex 03 88 11 67 53site www.chru-strasbourg.fr cargo@chrustrasbourg.fr |
Hôpital de Hautepierre Service de Génétique médicale Hôpital pour enfant, niveau1 Avenue Molière 67200 Strasbourg 03 88 12 80 00site www.chru-strasbourg.fr cargo@chrustrasbourg.fr |
Dernière modification par Editeur KJER France, le 01/06/2015