© Jean-Luc BOURSIER, 2025
Dr Homaira NAWABI, neurobiologiste, Université de Neurosciences de Grenoble (GIN), Directrice (DR2) de l’équipe INSERM « système nerveux central : du développement à la régénération»
Introduction
Avant d’exposer spécifiquement la question du développement et de la réparation du nerf optique, voyons quelques notions générales.
Chez les humains la structure du système nerveux est extrêmement stéréotypée. Ce système nerveux se compose d’une part d’un système nerveux périphérique et d’autre part d’un système nerveux central qui contient le cerveau, la moelle épinière, le nerf optique et le nerf auditif. Si le système nerveux périphérique peut être régénéré en cas de lésion, (transplant des bras, de la face…) ce n’est pas encore le cas du système nerveux central dont la structure est bien différente.
Les particularités du système nerveux central
Dans le système nerveux central, en cas de lésion, il y a formation d’une cicatrice gliale qui agit comme une barrière empêchant les nerfs de la traverser et comme un répulsif chimique en secrétant des molécules qui bloquent la repousse du nerf. De plus ces nerfs lésés vont produire des débris de myéline eux-mêmes inhibiteurs de la repousse des nerfs. Des années 80 jusqu’en 2008, les scientifiques ont donc mis au point des procédés visant à neutraliser ces mécanismes et malgré cela ils ne sont pas parvenus à faire repousser les nerfs. Ce n’était pas l’élément clé. Dans les années 2008,de nouveaux travaux aboutissent à des découvertes décisives
Les chercheurs comprennent alors que pendant le développement, les neurones « oublient » des programmes de croissance. Ainsi lorsque ces programmes ont été réactivés dans les neurones eux-mêmes, les nerfs ont alors repoussé. Le système visuel a été décisif dans ces découvertes.
Les travaux de l’équipe du Dr Nawabi
Cette équipe travaille spécifiquement sur les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) qui forment le nerf optique et ainsi font la connexion entre l’œil et le cerveau à travers ce nerf optique. En laboratoire des adénovirus qui ont un tropisme particulier pour les cellules ganglionnaires de la rétine ont été injectés dans l’œil de souris dans une approche de thérapie génique. Puis, pour mimer la lésion du nerf optique, celui-ci a été pincé ce qui suffit pour couper tous les axones et reproduit la dégénération du nerf. Cette démarche permet ensuite de regarder si les molécules d’intérêt (composés essentiels au vivant, tels que les protéines, les glucides, les lipides et les vitamines, qui jouent des rôles spécifiques dans la structure, la fonction et la nutrition des organismes), d’une part, préservent les cellules ganglionnaires de la mort, et, d’autre part, régénèrent le nerf optique.
La possibilité d’injecter plusieurs molécules dans les CGR a été testée avec succès En effet agir sur une molécule ne suffit pas. Pour tester ce procédé, les chercheurs ont injecté deux virus qui exprimaient des molécules fluorescentes, rouges pour l’un et vertes pour l’autre. Après deux semaines, 90% des cellules ganglionnaires de la rétine exprimaient ces deux couleurs.
La régénération des axones du nerf optique
En utilisant ces techniques à l’université de Boston, Homaira Nawabi a pu démontrer que plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans la régénération du nerf optique. Lorsqu’elles sont actionnées conjointement, le métabolisme de la cellule est stimulé ainsi que sa capacité a produire les éléments (protéines, lipides…) nécessaires à la repousse des nerfs.
Orienter les axones dans le cerveau
Normalement, 95% de ces axones qui ont repoussé devraient traverser la ligne médiane qui sépare les deux hémisphères de notre cerveau. Or l’expérience ci-dessus n’a abouti qu’a un résultat de 55 % chez la souris étudiée ; or c’est cette traversée qui assure la vision binoculaire et une vision en 3D. De nombreux axones sont donc désorientés ce qui induit toute sorte de problèmes potentiels (psychoses, douleurs fantômes…). Le but des travaux de l’équipe d’ Homaira Nawabi fut donc alors de réussir à connecter l’œil au cerveau de manière correcte.
Les circuits neuronaux sont mis en place pendant la période embryonnaire au cours de laquelle de nombreux facteurs vont donner des informations topographiques aux axones pour les orienter correctement. De plus, à cette période, le système nerveux est ouvert à la mise en place de nouvelles connexions. Chez l’adulte, puisque les circuits sont déjà formés, cette permissivité disparaît. La possibilité de contrôler la trajectoire des axones a été vérifiée expérimentalement
La question était de savoir si le système visuel adulte est apte à recevoir des connexions. Les chercheurs ont disséqué les noyaux qui, dans le cerveau, sont impliqués dans le traitement de l’information visuelle (le noyau géniculé latéral,le colliculus supérieur), mais également le noyau suprachiasmatique qui régule les rythmes circadiens. Puis ils les ont soumis à une étude protéomique. Les molécules impliquées dans cet environnement défavorable ont alors été identifiées. Par une approche de thérapie génique, certaines de ces molécules ont alors été inhibées. La régénération a ensuite été induite. Les axones ont alors traversé la ligne médiane prouvant ainsi que leur trajectoire pouvait être contrôlée.
La reconnexion de l’œil au cerveau
Cette expérience a alors été reproduite in vivo chez la souris. Deux molécules colorées ont été injectées dans l’œil de souris. Leur cerveau a ensuite été transparisé (opération consistant à le rendre translucide afin de pouvoir l’observer). Au niveau du noyau suprachiasmatique il a alors été constaté une augmentation drastique du nombre d‘axones qui le pénétraient.<
Les axones qui ont pénétré le noyau suprachiasmatiques s’avèrent être actifs L’analyse de gènes exprimant une reprise de l’activité fonctionnelle des neurones dans le cerveau des souris testées a démontré que les neurones étaient bien actifs. De plus ces souris retrouvaient leur rythme de vie nocturne naturel, ce qui traduisait un rétablissement du fonctionnement normal du rythme circadien,
L’introduction d’une alternative aux adénovirus
Les cellules ganglionnaires de la rétine ne se divisant pas, comme d’ailleurs tous les neurones, ce sont les mêmes tout au long de notre vie. Une infection par des adénovirus à des fins thérapeutiques est donc définitive. Cette approche de thérapie génique présente donc l’inconvénient de ne pas être réellement contrôlable dans le temps.
C’est pourquoi l’idée de leur substituer des peptides (petits bouts de protéines) a été avancée. Elles ont donc été associées à des molécules fluorescentes afin de visualiser si elles pénétraient bien dans les cellules. Que ce soit en culture ou in vivo les expériences ont montré que c’était bien le cas. Dans un second temps, des explants de rétines adultes cultivées in vitro, dont les capacités de faire repousser de nouveaux axones sont naturellement inhibées, ont été traités avec des peptides et la repousse des axones a été au rendez-vous. La preuve est donc faite que certains peptides (dits peptides d‘intérêt) peuvent stimuler la repousse des neurones, et là encore, des expériences in vivo se sont révélées concluantes.
Ces traitements peuvent donc maintenir en vie les cellules mais également favoriser la repousse au niveau des cellules ganglionnaires de la rétine. Une alternative à l’utilisation d’adénovirus est dons possible. Ce travail a été fait en collaboration avec le département de chimie de l’université de Grenoble-Alpes, en particulier avec Sabine Chierici, chimiste, et Stéphane Belin, responsable d’équipe à l’Institut des neurosciences de Grenoble. C’est lors de leur collaboration à Boston qu’ils ont découvert qu’une molécule pouvait induire une régénération.
Et maintenant ?
Les équipes s’évertuent actuellement, d’une part, à déterminer si de tels traitements induisent ou non des effets secondaires et, d’autre part, essaient de trouver un moyen de les administrer de la manière la moins invasive possible, c’est à dire autrement que par des injections intra-vitréennes régulières. Par transposition, les résultats des recherches sur la régénération des circuits neuronaux qui nous ont été présentés ici, ont des implications pour nombres de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer ou bien la dégénérescence du nerf auditif comme c’est le cas dans l’Atrophie Optique Dominante.
La régénération du nerf optique est possible, nous l’avons montré, cependant, de nombreuses étapes restent encore à franchir avant de passer aux premiers essais cliniques, qu’elles soient administratives ou financières.