La Recherche

La recherche de solutions thérapeutiques aux maladies génétiques

Les méthodes

Les gènes codent pour des protéines. Lorsque le gène est modifié la protéine l’est aussi. Cette mutation peut être pathogène. Par exemple, dans le cas desAtrophies Optiques Dominantes (AOD) c’est le gène OPA1 muté qui code une protéine modifiée qui occasionne le dysfonctionnement des mitochondries à l’origine des troubles visuels.

Maladies génétiques monogéniques et multifactorielles
On distingue deux sortes de maladies génétiques : les maladies monogéniques et les maladies multifactorielles. Les maladies monogéniques sont dues à la mutation d’un seul gène. On estime aujourd’hui qu’il en existe près de 6000, près d’un enfant sur 100 naît avec une maladie génétique inscrite dans son génome. La maladie de KJER est liée à la mutation d’un seul gène.
Les maladies multifactorielles sont plus complexes, mais beaucoup plus répandues : elles sont dues à l’association de plusieurs gènes et à des facteurs environnementaux.

Thérapie génique
Dans le traitement des maladies monogéniques, la thérapie génique consiste, le plus souvent, à remplacer un gène déficient par un gène sain. Cela suppose plusieurs étapes : repérer la mutation défectueuse, cloner des gènes de remplacement jouant le rôle d’ « ADN-médicament », obtenir une expression stable de ces gènes dans les cellules. Pour placer le gène-médicament,on utilise des vecteurs capables de pénétrer les cellules. Ces vecteurs sont, en général, des virus dont on a désarmé le potentiel infectieux, comme les rétrovirus ou les adénovirus.

Thérapie pharmaco-génique
La grande majorité des molécules médicament ont pour cible les protéines. L’idée de la pharmaco-génétique est de concevoir des molécules qui agissent sur une protéine en exerçant leur effet sur le gène qui contrôle l’expression de cette protéine. Pour trouver les molécules efficaces on procède à un criblage pharmacologique. Il s’agit d’une méthode d’investigation permettant d’effectuer un tri (en anglais, screening) parmi des molécules. On étudie leurs effets sur le développement de cellules pathologiques. On obtient à terme des lots de molécules candidates pour le traitement de chaque maladie.
Actuellement, le criblage à haut-débit permet de confronter plusieurs milliers de molécules potentiellement thérapeutiques à un modèle biologique pertinent d’une maladie génétique. La découverte de nouvelles molécules s’en trouve optimisée du fait du très grand nombre de tests réalisés.

Résultats
Le premier succès des thérapies géniques fut obtenu dans le traitement des enfants-bulles atteints d’immunodéficience sévère en 2000. Cependant, quatre de ces patients sur la vingtaine d’enfants traités décédèrent d’effets secondaires graves. En 2010, 11 ans après,sept enfants pris en charge en France allaient bien et menaient une vie normale. Depuis cette date, les progrès ont été exponentiels. Le nombre d’essais sur l’homme augmente régulièrement preuve de la maturité de la recherche. En 2012, l’Association Française contre les Myopathies (AFM) a soutenu 36 essais sur l’homme, certains dephase III pour des maladies diverses. Des essais cliniques de phase III pour tester des molécules à visée thérapeutique sont en cours dans certaines maladies mitochondriales comme dans l’ataxie de Friedreich (une maladie neurodégénérative). Dans le domaine de la vision, on retiendra l’essai de phase I en cours (2012) sur la Neuropathie Optique de Leber (Dr Corral-Debrinski, INSERM-UPMC 592).

Les Atrophies Optiques Dominantes
Un grand pas a été fait quand le gène de la maladie de KJER  a été identifié en 2000. Depuis, on sait que les mutations du gène OPA1 entrainent une dégénérescence des cellules nerveuses de l’œil (Atrophie Optique Dominante). Un autre gène appelé OPA3 a été identifié qui entraine une perte de qualité de la vision avec une cataracte associée. Aujourd’hui, en 2018,414 mutations du gènes OPA1 ont été découvertes dont 358 sont potentiellement pathologiques.
La piste pharmacologique est actuellement privilégiée. L’idébénone, un antioxydant a été testé avec un succès relatif sur des patients atteints d’AOD par une équipe italienne (Barboni in Brain 2013). D’autres molécules similaires sont à l’étude.
Cependant, deux aspects de la maladie restent à élucider : il faut identifier le mécanisme qui est précisément affecté dans l’AOD et il faut comprendre pourquoi ce sont les cellules ganglionnaires de la rétine qui sont principalement concernées par la mutation. La réponse à ces deux questions devrait faciliter la conception d’un futur traitement.

Les Laboratoires français

La recherche française sur les Atrophies Optiques Dominantes

La France est bien placée dans la recherche sur les Atrophies Optiques Dominantes (AOD). Il nous revient notamment la découverte du gène OPA1 en 2000 par une équipe de l’INSERM de Montpellier(Delettre, 2000) simultanément avec une  équipe britannique (Alexander, 2000), celle du gène OPA3 responsable, notamment, d’une AOD associée à une cataracte par une équipe de l’INSERM d’Angers (Reynier, 2004).
Vous trouverez ci-dessous les sites des laboratoires français travaillant sur les Atrophies Optiques Dominantes (AOD).

Angers
INSERM U1083, CNRS 6214
Laboratoire de Biologie Neuromusculaire et Mitochondriale Intégrée (BNMI)

  • Thème1 : « Dynamique et Bioénergétique Mitochondriales »
    Responsable : Pr Pascal Reynier
  • Thème 2 : « Recherche Translationnelle Mitochondriale et Maladies Mitochondriales »
    Responsable : Pr Dominique Bonneau
  • Thème 3 : « Génétique et Thérapeutique Mitochondriale »
    Responsable : Pr Vincent Procaccio

Montpellier
INSERM U1051
Institut des Neurosciences
«Génétique et thérapie des cécités rétiniennes et du nerf optique»

Paris
INSERM U781
Hôpital Necker
« Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement »

  • Équipe « Génétique ophtalmologique »
    Responsables : Dr Josseline Kaplan, Jean-Michel ROZET

Publications et Bases de données

Publications Scientifiques
KJER France met à jour chaque semaine, la liste des publications de la communauté scientifiques mondiale concernant les Atrophies Optiques Dominantes de l’année en cours.
Ces texte sont en anglais.
Nous publions des résumés ou des traductions en français pour des contributions les plus pertinentes autant que le copyright le permet. Vous les retrouverez dans la bibliothèque.
L’ensemble des publications depuis 2013 sont compilées par années.

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Base de Données OPA1
Cette base de données spécifique du locus OPA1 a été créée par l’Université d’Angers/CNRS 6214/INSERM 1083. Elle permet d’enregistrer de façon anonyme la description clinique et moléculaire détaillée d’un patient, à laquelle seront rattachés un ou plusieurs variants. La description clinique est standardisée grâce à un formulaire web, comprenant 31 items cliniques/paracliniques dont 26 items ophtalmologiques.
Les données cliniques ophtalmologiques recueillies regroupent l’acuité visuelle, le fond d’œil, l’atteinte du nerf optique et le handicap visuel. Les autres informations concernent les modes de vie et les éventuelles atteintes neurologiques ou auditives associées.
Cette base de donnée OPA1 vise une description exhaustive des mutations génétiques et des manifestations cliniques de l’AOD, afin d’affiner les corrélations génotypes-phénotypes dans les AOD.
La gestion et la mise à jour sont assurées par Marc Ferré, Dr Bio-informatique, Université d’Angers/CNRS 6214/INSERM 1083.

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Dernière modification de cette page par Éditeur KJER France, le 9 janvier 2020

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